2023年12月12日，由北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì)舉辦的《腎病月月壇（第20期）——干燥綜合征與IgG4相關(guān)性疾病及其腎臟損害》于線上成功舉行。本次論壇由北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì)主任委員、北京中西醫(yī)結(jié)合腎臟疑難病會(huì)診中心主任、解放軍總醫(yī)院謝院生教授擔(dān)任大會(huì)主席，北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院李月紅教授、北京協(xié)和醫(yī)院張文教授作為講課嘉賓，北京友誼醫(yī)院黃紅東教授、北京中醫(yī)醫(yī)院趙文景教授、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院萬(wàn)偉國(guó)教授、南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院趙春梅教授以及吉林大學(xué)白求恩第二醫(yī)院崔文鵬教授作為本次大會(huì)的討論嘉賓。
謝院生教授致辭
謝教授代表北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì)對(duì)各位專家、各位同仁及各位朋友參加本期“腎病月月壇”表示熱烈的歡迎和衷心的感謝。
謝教授介紹了“腎病月月壇”的歷史，“腎病月月壇“是在2022年5月疫情防控期間開(kāi)始的線上交流活動(dòng)。其形式是講座與病例討論相結(jié)合；論壇內(nèi)容以臨床問(wèn)題和臨床需求為導(dǎo)向，通過(guò)中醫(yī)和西醫(yī)的結(jié)合、腎科和其他學(xué)科的結(jié)合，以期提升腎臟病相關(guān)領(lǐng)域的診療水平。本期討論和交流的主要內(nèi)容是干燥綜合征與IgG4相關(guān)性疾病及其腎臟損害，邀請(qǐng)的講者和討論嘉賓都是在該領(lǐng)域有很深造詣的專家，相信能為大家?guī)?lái)有價(jià)值的內(nèi)容。
李月紅教授講座
講題：干燥綜合征與IgG4相關(guān)性疾病的腎臟損害
臨床需注重鑒別診斷SS與IgG4相關(guān)性疾病的腎臟損害
李月紅教授為論壇做了“干燥綜合征（SS）與IgG4相關(guān)性疾病的腎臟損害（IgG4-RKD）“的精彩報(bào)告，她通過(guò)一個(gè)病例，分享了IgG4相關(guān)疾病腎損害的診療思路。IgG4相關(guān)疾病是一種IgG4陽(yáng)性多器官淋巴細(xì)胞增生綜合征，與IgG4相關(guān)，累及器官或組織的慢性、進(jìn)行性、自身免疫性疾病。該病的特征主要包括一個(gè)或多個(gè)器官?gòu)浡阅[大，但多器官受累通常不是同時(shí)出現(xiàn)；血清IgG4增高；組織中淋巴細(xì)胞和IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)、伴隨纖維化、硬化改變。腎臟是IgG4相關(guān)疾病最常累及的器官之一，發(fā)病率2.8%~44%，IgG4-RKD檢查主要有實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、影像學(xué)檢查以及病理學(xué)檢查。臨床要注重IgG4-RD和SS的鑒別。IgG4-RD和SS均伴涎腺和淚腺受累，但流行病學(xué)、臨床、免疫學(xué)、病理以及對(duì)激素反應(yīng)均存在差異。其中IgG4-RD有顯著性、持續(xù)性的下頜下腺腫脹，常伴有過(guò)敏性疾病，類風(fēng)濕因子和抗核抗體大多為陰性、抗SSA/SSB幾乎為陰性，升高的IgG亞型主要是IgG4和IgG2（SS升高的IgG亞型為IgG1和IgG3），組織中IgG4漿細(xì)胞顯著增加，而淋巴上皮細(xì)胞病變罕見(jiàn)，治療上對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)顯著。IgG4-RKD腎臟病理主要特征是腎小管間質(zhì)腎炎，席紋狀纖維化是特征性形態(tài)，另一個(gè)特征是炎癥細(xì)胞呈巢狀浸潤(rùn)，似“鳥眼狀纖維化”，該病也可合并如膜性腎病等腎小球病變。隨后李教授講解了2020年日本IgG4-RD綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中IgG4濃度升高大于135mg/dl是血清學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。最后，李教授強(qiáng)調(diào)合并多器官受累的腎小管間質(zhì)病需考慮IgG4-RD的可能，臨床需注意鑒別IgG4-RKD與SS等免疫系統(tǒng)疾病，必要時(shí)進(jìn)行腎活檢，同時(shí)注重早期應(yīng)用激素治療控制病情。
張文教授講座
講題：IgG4相關(guān)性疾病的診治
IgG4-RD-多器官受累、診斷困難、治療復(fù)雜、警惕復(fù)發(fā)的自身免疫性疾病
張文教授對(duì)IgG4相關(guān)疾病（IgG4-RD）的診治進(jìn)行了詳細(xì)的介紹。IgG4-RD是近年來(lái)新定義的一種由免疫介導(dǎo)的慢性炎癥伴硬化的疾病，具有全身多器官多系統(tǒng)的受累、血清IgG4增高和組織中IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)的特點(diǎn)，發(fā)病原因與固有免疫和適應(yīng)性免疫細(xì)胞相關(guān)。此病好發(fā)于中老年，男性多見(jiàn)。一般慢性隱匿疾起病，全身癥狀不突出，發(fā)熱少見(jiàn)，基本上無(wú)關(guān)節(jié)肌肉的疼痛，合并過(guò)敏的情況比較常見(jiàn)，常常表現(xiàn)為多器官的受累，呈慢性進(jìn)展的過(guò)程。此病最常受累的器官主要有淚腺、大的唾液腺、胰腺和腹膜后，其次是肺、膽道、腎臟以及眶周。比較少見(jiàn)的發(fā)病部位為硬腦膜、甲狀腺、主動(dòng)脈、縱膈、硬脊膜和垂體等。患者經(jīng)激素或者激素聯(lián)合免疫抑制劑如他莫昔芬的治療，可取得比較好的治療效果。IgG4-RD可累及腎臟、呼吸胸部、中樞及心臟等多種臟器。
IgG4-RD輔助檢查包括一般檢查、免疫相關(guān)檢查、組織病理學(xué)和影像學(xué)檢查。可出現(xiàn)外周血嗜酸細(xì)胞輕度升高，血沉、CRP升高，IgG、IgE水平升高，補(bǔ)體下降等。少數(shù)患者ANA、RF低滴度陽(yáng)性。血清IgG4是本病最重要的特征，也是診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。輕度的IgG4升高可見(jiàn)于多種疾病，需要進(jìn)行鑒別。影像學(xué)推薦CT和核磁檢查。PET-CT可判斷患者全身器官的受累以及受累器官的活動(dòng)性，但價(jià)格昂貴。
IgG4-RD診斷沒(méi)有金標(biāo)準(zhǔn)，需要結(jié)合臨床、影像、血清學(xué)和病理診斷。任何一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)的提出都需要排除模擬疾病。《2019年ACR和EULAR IgG4-RD分類標(biāo)準(zhǔn)》主要做用臨床實(shí)驗(yàn)，特異性好，但敏感性低。IgG4相關(guān)腎病的診斷和其他器官受累診斷相似，需要有腎臟損傷的證據(jù)、影像學(xué)結(jié)果、血清IgG4升高、腎臟組織病理學(xué)以及其他受累器官的組織病理。此病的治療原則主要是減輕病灶炎癥、減輕器官損傷，保護(hù)器官功能。治療藥物包括激素、免疫制劑和生物制劑這三大類。利妥昔單抗對(duì)IgG4-RD的治療效果明確，可作為二線治療藥物。IgG4-RD復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與年齡、性別、基線水平等都相關(guān)。相關(guān)研究顯示IgG4升高明顯，基線時(shí)嗜酸細(xì)胞增多，多個(gè)器官受累以及存在過(guò)敏病史者均是易復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。
張文教授最后總結(jié)目前對(duì)于IgG4-RD隨著發(fā)病機(jī)制及相關(guān)治療藥物的深入研究，有望在不久的將來(lái)會(huì)有更多用于臨床的藥物。
【專家觀點(diǎn)薈萃】
黃紅東 教授：
黃紅東教授指出通過(guò)此次腎病月月壇的學(xué)習(xí)，對(duì)IgG4-RD有了更加明確的認(rèn)識(shí)。IgG4-RD在臨床中容易誤診，且存在過(guò)度診療的情況。其發(fā)病特點(diǎn)是中老年多見(jiàn)，男性發(fā)病多于女性，出現(xiàn)比較典型的臨床癥狀如器官腫大、血IgG4明顯升高并結(jié)合組織病理檢查診斷相對(duì)容易，且對(duì)激素治療反應(yīng)較好。黃教授列舉了她在臨床碰到的案例。第一個(gè)患者發(fā)病時(shí)表現(xiàn)為肌酐明顯增高，后確診為IgG4-RD，激素治療后明顯好轉(zhuǎn)。第二個(gè)患者2015年診治，表現(xiàn)為輸尿管梗阻，診斷腫瘤可能性大，患者高齡，本人及家屬拒絕病理活檢，放棄治療。后經(jīng)過(guò)多學(xué)科會(huì)診，考慮IgG4-RD，使用激素治療肌酐逐漸下降，輸尿管梗阻解除，好轉(zhuǎn)效果明顯。黃教授請(qǐng)教張文教授兩個(gè)問(wèn)題：一是臨床上IgG4水平越高，診斷的特異性越高。但I(xiàn)gG4不能激活補(bǔ)體，且患者IgG1、IgG3也未升高，為何gG4高時(shí)，會(huì)出現(xiàn)補(bǔ)體的下降？二是張文教授做的關(guān)于IgG4-RD的前瞻性臨床實(shí)驗(yàn)，激素加免疫制劑治療可能會(huì)比不使用激素療效好、復(fù)發(fā)性低。激素用多大劑量比較合適？
張文教授回答了這兩個(gè)問(wèn)題。關(guān)于第一個(gè)問(wèn)題，張文教授指出是因?yàn)镮gG4-RD不僅僅出現(xiàn)IgG4升高，IgG1也可升高，但I(xiàn)gG4升高更突出。補(bǔ)體低的患者可能是IgG4升高形成了免疫復(fù)合物導(dǎo)致補(bǔ)體的下降。因此在治療的過(guò)程中，不僅要監(jiān)測(cè)IgG4的下降，還需要重視總IgG水平。第二個(gè)問(wèn)題，關(guān)于激素的用量。張文教授團(tuán)隊(duì)做的RCT前瞻性研究顯示，對(duì)使用中等劑量和大劑量激素的患者進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)使用大劑量的患者復(fù)發(fā)率會(huì)更低；中等劑量患者復(fù)發(fā)的因素包括多器官受累，基線IgG4水平明顯升高，病情危重。對(duì)于大部分患者，推薦使用中等劑量的激素。
趙文景 教授：
趙教授也表示通過(guò)今天兩位講者的學(xué)術(shù)報(bào)告讓她對(duì)干燥綜合征和IgG4相關(guān)疾病的診治有更深入的認(rèn)識(shí)。趙教授也通過(guò)兩個(gè)案例進(jìn)一步探討了對(duì)IgG4相關(guān)腎臟病認(rèn)識(shí)。兩例患者均為十年前的就診患者。一例患者初始起病表現(xiàn)為腎病綜合征，在外院做腎活檢考慮微小病變腎病，不除外漿細(xì)胞病引起的腎損害，但當(dāng)時(shí)沒(méi)有做電鏡檢查，給予足量的激素治療，效果不明顯。服用八周激素后腎病綜合征未緩解，患者自行停用激素，開(kāi)始服用中藥治療。經(jīng)過(guò)中藥治療后，腎病綜合征完全緩解并停藥。大概三年后，患者出現(xiàn)急性腎損傷，表現(xiàn)為血肌酐升高、血尿及蛋白尿，球蛋白異常增高，IgG4明顯升高，對(duì)患者進(jìn)行了重復(fù)的腎活檢病理提示膜性腎病合并亞急性小管間質(zhì)損害，IgG4腎間質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)密集區(qū)＞10/HP，考慮IgG4相關(guān)的腎臟病，同時(shí)出現(xiàn)腎小球病變和小管間質(zhì)病變。患者除腎臟損害外合并胰腺的臘腸樣改變、低補(bǔ)體，肺間質(zhì)的改變等多系統(tǒng)的損害，經(jīng)過(guò)激素治療后，患者的腎功能在短期內(nèi)恢復(fù)正常。但是膜性腎病緩解不明顯，后續(xù)使用激素、免疫制劑加中藥治療，膜性腎病有明顯的改善。這個(gè)患者病程長(zhǎng)達(dá)13年，初始是腎小球病變，治療后臨床痊愈，后續(xù)出現(xiàn)亞急性的小管間質(zhì)的損害，在IgG4相關(guān)的腎臟損害的病理類型是比較全面的，既有小球病變也表現(xiàn)小管間質(zhì)損害。在隨訪過(guò)程中，既要關(guān)注腎臟疾病的治療，也要監(jiān)測(cè)IgG4的數(shù)值。此病例在臨床上給了趙教授很多啟發(fā)。第二例患者是一老年男性，在發(fā)病前兩年發(fā)現(xiàn)雙腎積水和雙側(cè)輸尿管上段的擴(kuò)張，當(dāng)時(shí)血肌酐、尿常規(guī)正常，未引起患者的重視。兩年后，患者腰痛，在當(dāng)?shù)貦z查發(fā)現(xiàn)血肌酐明顯的升高，合并貧血，超聲提示右腎萎縮，雙腎積水，上段輸尿管擴(kuò)張。外院泌尿外科行經(jīng)皮雙側(cè)的腎盂穿刺置管引流后患者血肌酐部分下降，但未給予后續(xù)治療，后至趙教授所在醫(yī)院就診。患者球蛋白正常，IgG正常，后考慮患者梗阻的原因不明，經(jīng)放射科主任閱片后明確患者為腹膜后纖維化，考慮可能為IgG4相關(guān)的腹膜后纖維化，送協(xié)和醫(yī)院查IgG亞類，發(fā)現(xiàn)患者IgG4明顯升高。后續(xù)給予激素加雷公藤治療患者血肌酐基本恢復(fù)正常，尿量明顯增加。后因患者肌酐存在波動(dòng)，當(dāng)時(shí)比較棘手的問(wèn)題是激素和免疫制劑的治療的方案調(diào)整和減量。通過(guò)今天的學(xué)習(xí)，趙教授對(duì)IgG4相關(guān)的腹膜后纖維化治療有了很深的認(rèn)識(shí)。對(duì)于這個(gè)患者，特殊之處在于患者總IgG正常，張文教授在學(xué)術(shù)講座里提到約有1/3的IgG4相關(guān)的腎臟疾病IgG是正常的，因此，不能因血IgG正常輕易排除IgG4-RD的診斷，在臨床上可能需要關(guān)注IgG正常的IgG4相關(guān)的疾病。另外影像學(xué)對(duì)于IgG4相關(guān)的疾病的診斷有非常重要的價(jià)值，如上面的第一例腎臟超聲表現(xiàn)為雙腎增大，CT上可看到圓形、楔形病灶，增強(qiáng)CT病灶顯示更明顯。但增強(qiáng)CT受腎功能的限制，可以考慮核磁檢查。PET-CT也可明確是否是IgG4-RD。
關(guān)于對(duì)此病的中藥治療，趙教授查閱了相關(guān)文獻(xiàn)，主要以個(gè)案分析為主。趙教授介紹了一下中藥治療的經(jīng)驗(yàn)，治療腎臟損害為主的IgG4-RD，主要是根據(jù)患者腎臟損害的主要表現(xiàn)。如果是腎小球病變，根據(jù)患者的辨證，選用健脾益腎，活血利濕的方法，如果患者表現(xiàn)為腹膜后纖維化或者亞急性小管間質(zhì)損害一般采用活血散結(jié)治療的方法。同時(shí)配合激素免疫制劑的治療。趙教授最后提出一個(gè)問(wèn)題：IgG4相關(guān)腎臟損害腎小球病變和腎小管間質(zhì)損害，是否應(yīng)該是同時(shí)出現(xiàn)還是初期是小球病變？對(duì)于沒(méi)有小管間質(zhì)損害的病理為單純小球病變的IgG4患者有什么特異性的方法能識(shí)別或者腎小球病變要是否需要合并小管間質(zhì)的損害才是比較典型的IgG4相關(guān)腎臟損害病理表現(xiàn)？？
謝院生教授：最近一篇文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)了101例IgG4相關(guān)腎臟損害，所有腎活檢均有腎小管間質(zhì)的損害，16例有腎小球病變（以膜性腎病為主）。單純表現(xiàn)為小球病變目前未見(jiàn)相關(guān)病例報(bào)道及相關(guān)文獻(xiàn)。如果存在這種情況，需要考慮究竟是IgG4相關(guān)性的疾病還是其他疾病伴有IgG4增高。
趙文景教授：第一個(gè)患者表現(xiàn)大量蛋白尿、嚴(yán)重水腫，當(dāng)時(shí)中醫(yī)藥治療采用分期論治。初期主要是活血利水的治療，后期給予健脾益腎，疏肝治療，目的是提升高血漿白蛋白，消除水腫，到蛋白尿期治療方法是健脾益腎，活血利濕，通澀共施。通過(guò)分期治療，患者蛋白尿緩解。治療一年多，尿常規(guī)轉(zhuǎn)陰，腎功能一直正常。這就是趙教授的治療思路。
第二個(gè)腹膜后纖維化患者，后期激素用夠一定的療程后，患者血肌酐有輕微上升的趨勢(shì)，后期合用雷公藤。雷公藤、火把花根片及昆明山海棠包括昆仙膠囊，對(duì)于降低蛋白尿效果非常好，但對(duì)于維持血肌酐的穩(wěn)定效果欠佳，同時(shí)因?yàn)檫@些藥物本身能夠抑制肝臟合成蛋白，所以可能更適用血漿白蛋白不太低的患者。對(duì)于有中等量蛋白尿的IgG4相關(guān)腎臟損害患者，雷公藤制劑使用的頻率較高。但如果患者僅僅表現(xiàn)為少量蛋白尿，血肌酐升高，可能還是需要加量激素，后續(xù)可以使用利妥昔單抗。對(duì)于利妥昔單抗，趙教授想請(qǐng)教一下具體的用法。
謝院生教授：利妥昔單抗和膜性腎病使用類似。首次治療有兩種方案，一是靜脈注射一次1g，兩周以后再使用1g；二是按照每平方米375mg的劑量使用，連續(xù)使用四周，半年左右根據(jù)情況再追加。
萬(wàn)偉國(guó) 教授：
萬(wàn)偉國(guó)談及他個(gè)人對(duì)IgG4-RD的一些看法。萬(wàn)教授也認(rèn)同近年來(lái)關(guān)于IgG4-RD的存在過(guò)度診斷的情況。診斷時(shí)按照相關(guān)分類標(biāo)準(zhǔn)需要存在相關(guān)臟器的腫脹，如胰腺的彌漫腫脹，而不是僅僅依據(jù)血清IgG4水平的升高。在臨床上，許多疾病會(huì)同時(shí)伴有IgG4輕度增高。在臟器損傷中，胰腺損傷最常見(jiàn)，如果臟器的累及不明確，可以結(jié)合PET-CT或PET-MRI的檢查結(jié)果綜合判斷。若影像學(xué)出現(xiàn)異常，再進(jìn)一步細(xì)化。診斷IgG4-RD不能僅僅滿足IgG4升高，重點(diǎn)要關(guān)注臟器的累及，不同臟器的累及臨床表現(xiàn)不同，治療方法也不用。比如腎臟的病變，重要臟器累及激素及免疫制劑劑量使用較大，而對(duì)于淚腺炎，僅表現(xiàn)為雙眼淚腺的稍微腫脹，使用來(lái)氟米特或甲氨蝶呤治療就足以。所以對(duì)于具體的每一個(gè)疾病來(lái)說(shuō)，需要區(qū)別對(duì)待。
趙春梅 教授：
非常感謝謝教授的介紹和邀請(qǐng)，感謝張文教授和李月紅教授從腎內(nèi)表現(xiàn)，到腎外IgG4-RD的全面分析和詳細(xì)梳理，使我對(duì)該病有了更深入的認(rèn)識(shí)。比如，我在臨床工作中發(fā)現(xiàn)一些患者出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞，張文老師也講到IgG4-RD會(huì)出現(xiàn)外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高，及組織中嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。由此，加深了我對(duì)IgG4-RD中出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增高的再認(rèn)識(shí)。張文老師分享了北京協(xié)和醫(yī)院的60多例的IgG4-RD病例的總結(jié)，我自己在臨床上感受到腹膜后纖維化，包括一些外分泌腺，如淚腺、腮腺等局灶的外分泌腺腺體的受累相對(duì)多一些，但是對(duì)腎小管間質(zhì)受累的患者相對(duì)較少，也可能是受限于我對(duì)自己專科疾病的總結(jié)，如果結(jié)合全院其他科室病種做一個(gè)匯總分析，估計(jì)會(huì)像張文老師所說(shuō)的腎小管間質(zhì)受累并不少見(jiàn)，這也是今天我學(xué)到的一點(diǎn)。在臨床上我只經(jīng)歷過(guò)一例IgG4-RD腎臟受累，主要表現(xiàn)為膜性腎病，以大量蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，也伴有其他臟器受累，同時(shí)都做了活檢，最后診斷IgG4-RD，激素治療應(yīng)答較好。這次學(xué)習(xí)機(jī)會(huì)難得，我想結(jié)合我自己的臨床困惑，請(qǐng)教兩個(gè)問(wèn)題：
第一，我們?cè)诰S持激素減量的時(shí)候，不論是在聯(lián)合哪一種免疫制劑如MTX或MMF,當(dāng)激素減到1.5片或1片時(shí)，發(fā)現(xiàn)IgG4、血沉等指標(biāo)會(huì)有一些波動(dòng)，如果有些患者只是一些腺體受累，為了避免長(zhǎng)期激素維持及適當(dāng)降低免疫抑制強(qiáng)度，是否可以停掉上述激素及免疫抑制劑，嘗試用利妥昔單抗每6個(gè)月一次用于鞏固維持，但利妥昔單抗畢竟為二線用藥，將其用于上述患者的維持期治療是否有些過(guò)度？
第二，在IgG4-RD疾病的診斷過(guò)程中，有很多患者表現(xiàn)為單個(gè)腺體的受累，如胰腺、垂體，沒(méi)有其他臟器損害，也沒(méi)有其他疾病相關(guān)證據(jù)。血清IgG4水平高于正常上限2~3倍，就像前面張文教授講座中提到血清IgG4水平越高診斷IgG4-RD的特異性更高。在這種血清IgG4水平不是很高的情況下，又是一個(gè)孤立腺體，且是一些重要臟器的腺體，還不能做活檢的情況下，下一步的診療思路是怎樣的？
謝院生教授：
第一個(gè)問(wèn)題，關(guān)于減停激素和嘗試?yán)孜魡慰沟膯?wèn)題，如果這個(gè)病人存在一些增殖性疾病特征，存在炎癥表現(xiàn)，比如血沉快、C反應(yīng)蛋白增高、外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高等，提示炎癥仍沒(méi)有控制，此時(shí)激素過(guò)早減停可能導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)加重，其他指標(biāo)反彈，這時(shí)激素可能還是需要繼續(xù)使用。假如此時(shí)激素已經(jīng)減到很小劑量，比如每日1片就可維持，不用則反彈，我覺(jué)得這個(gè)激素劑量對(duì)身體影響不是很大，相反，如果這時(shí)激素用量比較大，長(zhǎng)期使用又怕有副作用，那么這時(shí)候啟用利妥昔單抗可能比較合適，因?yàn)樗梢詮母旧虾慕連細(xì)胞，減少異常抗體的產(chǎn)生。
第二個(gè)問(wèn)題，是關(guān)于重要臟器的腺體受累，如胰腺、垂體，很難取得這些部位的組織學(xué)標(biāo)本，此時(shí)要全面評(píng)估是否要切除，權(quán)衡切除與不切除的利弊關(guān)系，難以決策時(shí)，我覺(jué)得可以嘗試先用激素或加免疫抑制劑試驗(yàn)性治療，如果是炎癥，則治療后會(huì)減輕，那就皆大歡喜。如果試驗(yàn)性治療應(yīng)答不佳，甚至進(jìn)展加重，則需要請(qǐng)外科評(píng)估，如果需要手術(shù)就采用手術(shù)治療。這是我的一點(diǎn)想法，僅供參考。
崔文鵬 教授：
感謝謝教授的邀請(qǐng)和介紹，也感謝李月紅教授和張文教授剛才精彩的學(xué)術(shù)報(bào)告。聽(tīng)了兩位教授的報(bào)告我確實(shí)受益匪淺，也讓我對(duì)IgG4-RD有了更深刻的認(rèn)識(shí)。我們醫(yī)院對(duì)IgG4-RD非常重視，成立了IgG4-RD多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)。近期我們統(tǒng)計(jì)和回顧了一下全院診斷IgG4-RD的情況，發(fā)現(xiàn)有72例IgG4-RD患者，其中有35例是在腎病、風(fēng)濕免疫科診斷的，在耳鼻喉科和肝膽科也占了很大一部分比例。在最近1個(gè)月內(nèi)，我親身經(jīng)歷過(guò)兩個(gè)患者，在診斷和治療方面也存在一些疑惑，也想借這個(gè)機(jī)會(huì)請(qǐng)教線上各位專家，第一個(gè)，是一位門診的患者，男性，60歲，以下頜下腺腫大，伴腹股溝淋巴結(jié)腫大就診，起病后消瘦明顯，完善相關(guān)檢查未發(fā)現(xiàn)異常，考慮到IgG4-RD，檢測(cè)了IgG和IgG4，提示IgG4水平達(dá)到3萬(wàn)多，超過(guò)正常值20倍。前面張教授講到，IgG4水平越高，對(duì)IgG4-RD診斷的特異性越強(qiáng)，該患者IgG4水平是顯著增高的。恰巧我這周出差，患者沒(méi)找到我，遂就診外地某醫(yī)院的泌尿外科，因前列腺增生，排尿困難，準(zhǔn)備做手術(shù)，患者糾結(jié)是先治療IgG4-RD還是先做手術(shù)，我建議患者先用藥，試驗(yàn)性治療一下。在之前的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中討論最多的是胰腺、腮腺等受累，前列腺受累很少提及，我之前也沒(méi)有注意到。此次李月紅教授的講座也提到了IgG4-RD可能會(huì)累及前列腺，所以我想該患者是否出現(xiàn)了IgG4-RD的前列腺受累。經(jīng)過(guò)兩周糖皮質(zhì)激素40mg的試驗(yàn)性治療，患者下頜下腺腫大的結(jié)節(jié)明顯縮小，且腹股溝淋巴結(jié)也觸摸不到了，但患者排尿情況沒(méi)有很好改善，我想請(qǐng)教各位教授，在臨床中是否遇到過(guò)前列腺受累的情況？IgG4-RD前列腺受累糖質(zhì)激素治療以后的反應(yīng)如何？激素治療大概多長(zhǎng)時(shí)間起效？
第二個(gè)，是一個(gè)治療不是很成功的案例拿來(lái)和大家來(lái)分享，想聽(tīng)一下各位教授的治療意見(jiàn)。這個(gè)一個(gè)65歲的老年男性患者，以腎病綜合征起病，認(rèn)為是腎病綜合征做了腎穿刺，腎組織在染IgG4時(shí)呈強(qiáng)陽(yáng)性，病理醫(yī)師建議完善IgG4檢查，最后結(jié)合臨床、病理、血清學(xué)等，最后診斷IgG4-RD。該患者腎穿時(shí)血肌酐是100 -200umol/L，腎臟病理提示為膜性腎病伴小管間質(zhì)損害，和文獻(xiàn)中常見(jiàn)的腎小管間質(zhì)性腎病 （TIN）加上膜性腎病，是IgG4-RD腎臟損害的常見(jiàn)病理類型比較吻合，予以激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺的治療，治療一個(gè)月，病情沒(méi)有明顯緩解，部分緩解似乎也沒(méi)達(dá)到，且蛋白尿進(jìn)行性增加，浮腫很嚴(yán)重。血肌酐從腎穿之前的100~200umol/L，迅速漲到了400~500umol/L，隨后做了血液透析，血肌酐能降到200~300umol/L。考慮到該患者激素聯(lián)合CTX治療效果不佳，也聯(lián)合了血液透析，通過(guò)檢索文獻(xiàn)，了解到該類患者可以嘗試?yán)孜魡慰怪委煟竺鎲⒂昧死孜魡慰怪委煟诮o患者加了兩劑利妥昔單抗以后，仍未達(dá)到很好的療效，后續(xù)因同病房甲流、支原體肺炎較多，該患者也發(fā)生了肺部感染，并進(jìn)行性加重，轉(zhuǎn)到ICU也沒(méi)有挽救回來(lái)，這個(gè)患者最后是因?yàn)楦腥舅劳隽恕榱丝偨Y(jié)這個(gè)患者的經(jīng)驗(yàn)，我第二個(gè)問(wèn)題想請(qǐng)教大家，在這種激素和環(huán)磷酰胺治療效果不佳，且腎功能進(jìn)展較快聯(lián)合了血液透析，利妥昔單抗啟用或介入時(shí)機(jī)是否正確？
謝院生教授:
非常感崔文鵬教授的兩個(gè)病例分享。第一個(gè)病例是關(guān)于是否存在IgG4-RD前列腺受累的問(wèn)題，需要鑒別患者前列腺增生究竟是IgG4-RD相關(guān)的，還是年齡相關(guān)的前列腺增生，均不十分明確，但既然是IgG4-RD它是否存在其他的需要治療的方面，如果有需要治療的方面，可以嘗試用一些激素，如果前列腺狀況改善了，可以間接的通過(guò)治療反應(yīng)提示可能是IgG4-RD的前列腺受累，如果激素應(yīng)答不佳，可以嘗試使用治療前列腺腫大和前列腺增生的一些藥，如非那雄胺、特拉唑嗪等藥物，非那雄胺起效慢一點(diǎn)，特拉唑嗪這一類的藥起效比較快，如果用這些藥可以改善患者的排尿困難或前列腺增生的一些情況，可能歸因于年齡相關(guān)的前列腺增生。
而第二個(gè)病例的分享，體現(xiàn)了不是每一個(gè)IgG4-RD都能夠有效治療，也不是每位病人都對(duì)激素和免疫制劑那么敏感。這個(gè)病人是一位合并腎病綜合征的患者，不確定腎病綜合征和IgG4-RD是因果關(guān)系還是伴隨關(guān)系。如果是伴隨關(guān)系，膜性腎病背后病因是什么？有沒(méi)有腫瘤相關(guān)或者是其他原因相關(guān)也需要考慮。還有一點(diǎn)就是對(duì)激素效果不好的時(shí)候，如果合并腎病綜合征，要想到有沒(méi)有高凝狀態(tài)、有沒(méi)有嚴(yán)重的低蛋白血癥，我不知道該患者當(dāng)時(shí)發(fā)生肺部感染之前和用利妥昔單抗的時(shí)候，患者的白細(xì)胞，特別是淋巴細(xì)胞的水平，以及白蛋白、總蛋白、D-二聚體、纖維蛋白原的情況等怎么樣？如果患者的一般情況很差，使用免疫抑制劑或利妥昔單抗的情況下，容易出現(xiàn)副作用，風(fēng)險(xiǎn)還是比較大的。事后來(lái)看，要分析有沒(méi)有這些因素的相關(guān)性。在臨床診療工作中，特別是在病情比較重的時(shí)候，是否需要用利妥昔單抗，是否需要激素加免疫制劑來(lái)治療，首先要秉持把病人的生命擺在第一位的原則，然后才是器官的功能，最后才是生物標(biāo)志物，我經(jīng)常強(qiáng)調(diào)這個(gè)順序。但說(shuō)起來(lái)容易，做起來(lái)難，特別是最近新冠感染后，有些疾病呈一過(guò)性，有些治療起來(lái)很困難。諸如此類，是否有其他因素的參與也存在不確定性。
最后，謝院生教授對(duì)本次論壇進(jìn)行了總結(jié)。
第一、如果碰到一些中老年的患者，特別是男性患者，出現(xiàn)多器官損害，尤其表現(xiàn)為受累器官組織出現(xiàn)腫脹，特別是外分泌腺，比如胰腺、唾液腺等腫脹，要考慮IgG4-RD。當(dāng)伴有體重進(jìn)行性下降、過(guò)敏體質(zhì)，IgG4-RD的可能性就更大，我們要關(guān)注這些重要的疾病線索，然后進(jìn)一步檢查。
第二、檢查時(shí)，一般從血常規(guī)開(kāi)始，如果血常規(guī)當(dāng)中的嗜酸性粒細(xì)胞增多，血沉和C反應(yīng)蛋白增高，特別是IgG也增高，就有IgG4-RD的可能性，需要進(jìn)一步去做IgG亞型。如果血清中的IgG4特別高，那么IgG4-RD的可能性就更大。從腎臟的角度來(lái)說(shuō)，假如該患者出現(xiàn)莫名其妙的雙腎積水以及腎周軟組織增殖性病灶，以及腎實(shí)質(zhì)不規(guī)則的炎癥性改變等，難以用常見(jiàn)的原因解釋時(shí)，需考慮IgG4-RD，做進(jìn)一步檢查。
第三、如果患者有腎功能惡化，有腎穿刺的適應(yīng)證，腎穿提示是典型的腎小管間質(zhì)細(xì)胞炎細(xì)胞浸潤(rùn)，提示要進(jìn)一步完善免疫組化，如果以IgG陽(yáng)性的漿細(xì)胞占主導(dǎo)，特別是IgG4陽(yáng)性的漿細(xì)胞占比較高，達(dá)到了IgG4-RD病理診斷標(biāo)準(zhǔn)，IgG4-RD的診斷就基本成立。IgG4-RD以腎小管間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)為主，但并不排除腎小球的病變。因?yàn)橛幸徊糠植∪丝赡軙?huì)合并膜性腎病，甚至腎病綜合征。
第四、從治療來(lái)說(shuō)，如果是IgG4-RD，激素的治療是非常重要的，特別是在炎細(xì)胞浸潤(rùn)比較明顯的時(shí)候，增殖性病變的早期，還沒(méi)有到纖維化的階段，足量的激素治療是非常重要的。假如單純激素治療效果不太理想，可以加用免疫抑制劑，因?yàn)槭窃鲋承缘牟∽儯允走x抗增殖的藥，比如MMF、LEF等，如果是腎病綜合征，可以考慮用CNIs。如果效果不太理想，必要的時(shí)候可以用利妥昔單抗。從文獻(xiàn)上來(lái)說(shuō)，過(guò)去它是個(gè)二線藥，現(xiàn)在像治療膜性腎病一樣，已經(jīng)進(jìn)入到一線治療的行列了。
第五、另外，今天收獲很大的一點(diǎn)就是IgG4升高并不都是IgG4相關(guān)性腎病，必須要在排除其他原因引起的IgG4增高，才能診斷IgG4相關(guān)性腎病。干燥綜合征也會(huì)引起炎細(xì)胞浸潤(rùn)，也會(huì)伴隨有腺體受累，特別是唾液腺、淚腺的破壞，也會(huì)出現(xiàn)腎小管間質(zhì)炎細(xì)胞的浸潤(rùn)，但是，干燥綜合癥的小管間質(zhì)病變?nèi)菀壮霈F(xiàn)腎小管酸中毒，它不是IgG4增高，主要是IgG1、IgG2增高為主，二者有相似的地方，但是屬于不同的疾病。
第六、此外，在臨床上懷疑是IgG4-RD，又找不到病變位置的時(shí)候，可考慮做PET-CT或PET-MRI，篩查可能存在的腫大的組織或腺體，為臨床提供進(jìn)一步診斷線索。必要的時(shí)候請(qǐng)風(fēng)濕科等進(jìn)行多學(xué)科的會(huì)診，可以打開(kāi)思路，有助于明確診斷。
第七、對(duì)于一些疾病，包括合并腎病綜合征、腎功能不全的病人，以及一些激素減停困難的病人，配合中醫(yī)中藥治療，扶正祛邪、標(biāo)本兼治，可能會(huì)起到一加一大于一的功效。
總結(jié)過(guò)后，謝教授對(duì)所有與會(huì)的講者、點(diǎn)評(píng)討論嘉賓、聽(tīng)眾及工作人員表示誠(chéng)摯的感謝，感謝講者及點(diǎn)評(píng)嘉賓的無(wú)私分享，感謝工作人員的辛苦付出。至此，本期論壇，同時(shí)也是2023年最后一期論壇成功落下帷幕，期待我們相聚于2024年。
腎病月月壇（第19期） | 系統(tǒng)性硬化癥及其腎損害的診治 
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