2023年11月14日，由北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì)舉辦的《腎病月月壇（第19期）——系統(tǒng)性硬化癥及其腎損害的診治》于線上成功舉行。本次論壇由北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì)主任委員、北京中西醫(yī)結(jié)合腎臟疑難病會(huì)診中心主任、解放軍總醫(yī)院謝院生教授擔(dān)任大會(huì)主席，解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心趙征教授、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院薛愉教授作為講課嘉賓，北京友誼醫(yī)院劉燕鷹教授、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院占永立教授、包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院王彩麗教授、承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胡桂才教授以及河北大學(xué)附屬醫(yī)院高燕教授作為本次大會(huì)的討論嘉賓。
謝院生教授致辭
謝教授代表北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì)對(duì)各位專家、各位同仁及各位朋友參加本期“腎病月月壇”表示熱烈的歡迎和衷心的感謝。
謝教授介紹腎病月月壇自2022年5月線上舉辦后受到全國(guó)同仁的支持和歡迎。學(xué)術(shù)活動(dòng)開始主要聚焦于膜性腎病，后逐漸擴(kuò)展到新冠相關(guān)性多學(xué)科論壇及風(fēng)濕病相關(guān)腎損害。在論壇內(nèi)容上，以臨床需求和臨床問(wèn)題為導(dǎo)向，體現(xiàn)中醫(yī)和西醫(yī)的結(jié)合、腎科和其他學(xué)科的結(jié)合；在形式上，體現(xiàn)以講座、病例分享和點(diǎn)評(píng)討論相結(jié)合。本期討論和學(xué)術(shù)交流的主要內(nèi)容是系統(tǒng)性硬化癥及其腎損害的診治，邀請(qǐng)的講者和討論嘉賓都是風(fēng)濕科和腎內(nèi)科在系統(tǒng)性硬化癥領(lǐng)域很有經(jīng)驗(yàn)的專家，相信能為大家?guī)?lái)有價(jià)值的內(nèi)容。
趙征教授講座
講題：系統(tǒng)性硬化癥的診治
“臨床需高度重視罕見(jiàn)但危害嚴(yán)重的SSc的診治”
趙征教授首先做了關(guān)于系統(tǒng)性硬化癥（SSc）診治的精彩報(bào)告，她指出SSc是一類以皮膚增厚變硬為突出表現(xiàn)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，除皮膚受累外，還可影響肺、心血管、腎、消化道等，45~65歲高發(fā)，女性好發(fā)，而男性患者往往病情較重，預(yù)后相對(duì)較差。SSc根據(jù)皮膚累及范圍及臨床特征可分為局限皮膚型、彌漫皮膚型、重疊綜合征、無(wú)皮膚硬化型。SSc不僅是罕見(jiàn)病，還是風(fēng)濕病中死亡率最高的。隨后，趙教授從SSc的臨床表現(xiàn)、診斷、預(yù)測(cè)重要臟器受累以及治療四方面進(jìn)行了全面細(xì)致的講解。SSc最常見(jiàn)的初期表現(xiàn)是雷諾現(xiàn)象和隱匿性肢端和面部腫脹，最突出的臨床表現(xiàn)是皮膚增厚變硬，肺部受累是SSc常見(jiàn)且嚴(yán)重的內(nèi)臟損害，主要表現(xiàn)為肺間質(zhì)病變、肺動(dòng)脈高壓。心臟受累多為隱匿性進(jìn)展，臨床可能無(wú)癥狀，但在尸檢中高達(dá)80%，一旦出現(xiàn)明顯癥狀，常提示預(yù)后不良。硬皮病腎危象（SRC）是SSc特征性的腎損害表現(xiàn)。根據(jù)2011年歐洲硬皮病試驗(yàn)和研究聯(lián)盟提出的極早期系統(tǒng)性硬化癥分類標(biāo)準(zhǔn)，一旦患者出現(xiàn)雷諾現(xiàn)狀，手指腫脹及抗核抗體ANA陽(yáng)性三聯(lián)征，建議進(jìn)一步完善SSc相關(guān)抗體、甲襞微循環(huán)及內(nèi)臟病變的篩查。具有“硬皮病模式”患者，5年內(nèi)診斷為SSc占65.9%，10年內(nèi)確診為SSc占72.7%。一項(xiàng)薈萃分析表明“硬皮病模式”本身是5年內(nèi)發(fā)生SSc的預(yù)測(cè)因子，其和ANA陽(yáng)性組合意味著更高的風(fēng)險(xiǎn)。2013年ACR/EULAR提出SSc分類標(biāo)準(zhǔn)的1個(gè)充分條件聯(lián)合2個(gè)排他性標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)總分值≥9分即可歸類為SSc，其敏感性和特異性分別為91%和92%。自身抗體檢測(cè)有助于確定SSc患者的臨床表型和判斷預(yù)后，超過(guò)90%的SSc患者ANA陽(yáng)性，60%~80%的SSc患者標(biāo)志性抗體陽(yáng)性，包括抗拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（Scl-70）抗體、抗著絲點(diǎn)蛋白（ACA）抗體和抗RNA聚合酶Ⅲ抗體。Scl-70抗體陽(yáng)性率為9.4%~42%，特異性高，尤其與dcSSc密切相關(guān)，提示不良預(yù)后，與病死率增高、肺間質(zhì)病變高度相關(guān)，另有報(bào)道Scl-70抗體與骨骼肌和心肌受累、指端潰瘍、手指攣縮畸形等有關(guān)。抗ACA抗體檢出率為20%~40%，與IcSSc密切相關(guān)，尤其是CREST綜合征，嚴(yán)重的肺間質(zhì)病變和腎危象少見(jiàn)，約20%陽(yáng)性患者合并PAH。抗PM/Scl抗體多見(jiàn)于IcSSc和重疊綜合征，約30%患者類風(fēng)濕因子陽(yáng)性。最后，趙教授強(qiáng)調(diào)SSc罕見(jiàn)但危害嚴(yán)重，臨床應(yīng)對(duì)SSc的診治給予高度重視。
薛愉教授講座
講題：關(guān)注系統(tǒng)性硬化癥腎臟受累
“SSc-SRC早期識(shí)別與正確治療是成功治療的關(guān)鍵”
薛愉教授在線分享了關(guān)注系統(tǒng)性硬化癥腎臟受累的講題，她指出硬皮病腎危象（SSc-SRC）是SSc最常見(jiàn)的腎臟受累形式，臨床少見(jiàn)但危及生命，是最嚴(yán)重的腎臟并發(fā)癥，未經(jīng)治療1-2月進(jìn)展至終末期腎病，通常在1年內(nèi)死亡。SSc-SRC危險(xiǎn)因素包括皮膚彌漫性受累、使用大劑量皮質(zhì)類固醇、新發(fā)貧血及心臟事件等，突發(fā)的少尿、無(wú)尿的急性腎衰竭是SRC典型的臨床表現(xiàn)，SRC伴高于150/90 mmHg血壓的患者約占90%，此類患者對(duì)AECI治療較敏感，預(yù)后相對(duì)較好。SRC主要病理變化為血栓性微血管病（TMA），腎血管變化隨病情階段不同而有所差異，早期不伴有管壁炎癥是其特征，隨后可出現(xiàn)經(jīng)典的蔥皮樣改變，慢性期可見(jiàn)動(dòng)脈內(nèi)膜纖維性增厚。腎小球病變慢性期可出現(xiàn)基底膜“雙軌”和/或硬化病改變。臨床需要注意SRC與其他TMA樣改變鑒別，除基礎(chǔ)病外，還需關(guān)注累及血管大小，SRC＞惡性高血壓腎損害＞TTP/HUS及子癇腎損害，SRC的球旁器肥大和血管外膜纖維化為特征表現(xiàn)。隨后，薛教授詳細(xì)講解了SSc-SRC常見(jiàn)分類方法，臨床可根據(jù)病生理分類進(jìn)行鑒別診斷，并給予對(duì)應(yīng)的治療策略，單獨(dú)使用ACEI可改善狹義Nd-SRC，單獨(dú)使用血漿置換（PE）可緩解SRC-TMA。使用ACEI可改善SRC患者的預(yù)后，預(yù)期1年存活率為85%，5年存活率為65%，60%的SRC患者需要腎臟替代治療，這些患者50%最終將恢復(fù)足夠的腎功能而停止透析。血肌酐＞3 mg/dl、血壓控制不良、血壓正常的SRC等是SRC預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，目前有限證據(jù)表明二氫砒啶類CCB可能對(duì)SRC有益，不得已應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時(shí)，潑尼松控制在15 mg等量以下并縮短時(shí)間。臨床還需重視SSC與其他，如ANCA、aPLs等腎臟受累的識(shí)別和治療。薛教授最后強(qiáng)調(diào)SRC成功治療的關(guān)鍵在于早期識(shí)別及AECI使用/PE；正常血壓SRC預(yù)后差，死亡率高，需早期給予PE；SSc-ANCA相關(guān)血管炎對(duì)AECI無(wú)應(yīng)答，對(duì)激素有應(yīng)答，腎臟病理很重要，其他SSc腎臟受累形式，如血管病變導(dǎo)致的輕度腎功能不全，容易被忽略。
【專家觀點(diǎn)薈萃】
劉燕鷹 教授：
劉教授對(duì)腎病月月壇的形式給予了充分肯定，并指出趙征教授對(duì)SSc進(jìn)行了全面的講解，涵蓋易被臨床忽略及不太常見(jiàn)的心臟受累、胃腸道改變等臨床表現(xiàn)。薛愉教授SSc腎損害的專題報(bào)道是對(duì)SSc知識(shí)體系的再升級(jí)。SSc無(wú)論是皮膚受累還是內(nèi)臟受累，有效的治療手段并不多，尤其是單純的皮膚受累，并無(wú)很好的治療，單純略加激素，效果會(huì)好，但激素減量過(guò)程中，其皮膚受累會(huì)反復(fù)或進(jìn)展，這類患者如何維持或延緩皮膚病變進(jìn)展，仍是個(gè)難題。目前尚無(wú)臨床大樣本的RCT研究結(jié)果證實(shí)霉胺類藥物在單純皮膚受累的療效，因此靠長(zhǎng)期激素維持解決皮膚病變并非好的治療手段。對(duì)于SSc合并PHA、ILD等肺部問(wèn)題，可給予激素、免疫抑制劑，其中激素＞15 mg/d可能導(dǎo)致SRC，但臨床實(shí)踐中也會(huì)給到30~40 mg/d，發(fā)生SRC的幾率沒(méi)有想象的大。當(dāng)然，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用仍需要非常謹(jǐn)慎，但并不意味著SSc患者不能應(yīng)用激素，尤其是出現(xiàn)重要臟器受累時(shí)，按需使用也是非常必要的。肺間質(zhì)纖維化的治療，包括嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺、JAK抑制劑、抗纖維化藥物等。
占永立 教授：
占教授指出兩位主題講者使其對(duì)SSc有了更全面、更深入的認(rèn)識(shí)。他強(qiáng)調(diào)從腎內(nèi)科角度看，臨床上SSc腎損傷主要表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎和急性腎損傷或急性腎衰，容易發(fā)生溶血性尿毒綜合征、血小板減少，病理上容易出現(xiàn)血栓性微血管病、血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹等。SSc慢性腎損害的血管改變主要是弓狀動(dòng)脈和小葉間動(dòng)脈的病理改變。SSc腎損害與惡性高血壓腎損害特別相似，均可出現(xiàn)急進(jìn)性進(jìn)展HUS和慢性緩慢進(jìn)展的類型，這有助于理解SSc腎損害特點(diǎn)。依據(jù)SSc臨床診斷1個(gè)充分2個(gè)排除的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合SSc標(biāo)志性抗體Scl-70抗體、ACA抗體和抗RNA聚合酶Ⅲ抗體，這些都有助于SSc的診斷與鑒別診斷。從中醫(yī)角度看，SSc屬于血閉范疇，所以要注重活血化瘀，主要是溫陽(yáng)活血化瘀，因?yàn)槠渑c陽(yáng)虛所致血瘀密切相關(guān)，此類缺血性腎病導(dǎo)致的腎損害，都需溫陽(yáng)活血化瘀。如果出現(xiàn)腎損傷，可增加利濕降濁藥物，如黃芪桂枝五物湯，加上桃紅四物湯；慢性腎損害時(shí)可適量加用少量大黃或酒大黃等，既可實(shí)現(xiàn)活血化瘀，又可起到通補(bǔ)降毒的作用。
王彩麗 教授：
王教授指出腎內(nèi)科SSc并不常見(jiàn)，本次論壇兩位風(fēng)濕科教授全面系統(tǒng)的講解讓其對(duì)SSc有了全面、深刻的認(rèn)識(shí)。在臨床實(shí)踐中，就診的患者中有單純局限型硬皮病患者，也有合并狼瘡或肌炎的重疊綜合征患者，但發(fā)生SSc-SRC的患者少見(jiàn)。隨后，王教授提出相關(guān)臨床醫(yī)生比較困惑的問(wèn)題，王教授指出血管炎重疊SSc之前沒(méi)有關(guān)注到，是個(gè)很值得思考、重視的問(wèn)題，血管炎和SSc同時(shí)存在，如何甄別和SSc相關(guān)；另外她對(duì)ACEI類藥物的選擇、利妥昔單抗的應(yīng)用等問(wèn)題也表示出濃厚的興趣。
胡桂才 教授：
胡教授強(qiáng)調(diào)通過(guò)此次論壇，對(duì)SSc及SSc-SRC有了更深刻的認(rèn)識(shí)，同時(shí)對(duì)SSc的治療進(jìn)展也有了一定的了解。隨后，胡教授提出了關(guān)于嗎替麥考酚酯藥物在SSc的使用量問(wèn)題，及環(huán)磷酰胺的劑量累積等值得探討的問(wèn)題。
高燕 教授：
高教授表示在接到本期題目后，即在本院病案室進(jìn)行了SSc患者的檢索，目前該院腎內(nèi)科和風(fēng)濕科分開已有十三四年，故腎內(nèi)科近年來(lái)很少見(jiàn)到此類患者。通過(guò)檢索發(fā)現(xiàn)自2019年至2023年6月，有SSc診斷的患者有200多例，其中以SSc為主要診斷的患者有100多例，除重復(fù)住院患者外，共有73例。專家所講與檢索結(jié)果相互驗(yàn)證，這些患者多是以雷諾現(xiàn)象發(fā)病住院，有80%合并腎間質(zhì)病變，PHA占13.7%（10/73），合并塵肺1例，肺栓塞1例，消化系統(tǒng)受累占12.3%，肝硬化占4%（3/73），其中心律失常有7例，主要為房早、室早和房顫。還有合并周圍神經(jīng)病變、合并血管炎的。可見(jiàn)重視臟器早期表現(xiàn)是非常重要的。其中累及腎臟的有8例（主要有輕微損害），出現(xiàn)不同程度腎衰的5例，SRC患者僅有1例。隨后高教授講述了1例SSc病例的診療過(guò)程，并針對(duì)該患者提出多個(gè)值得思考的問(wèn)題。
【專家線上圓桌探討】
Q1：SSc合并其他風(fēng)濕疾病的現(xiàn)狀是怎樣的？
A1：趙征教授：SSc重疊其他疾病相對(duì)來(lái)說(shuō)是比較多見(jiàn)的，臨床上最常見(jiàn)的是SSc合并肌炎，患者會(huì)出現(xiàn)PM/Scl抗體陽(yáng)性；還有部分患者會(huì)出現(xiàn)SSc合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、SSc合并類風(fēng)濕、SSc合并PBC、SSc合并ANCA相關(guān)性血管炎等。雖然SSc合并ANCA相對(duì)少見(jiàn)，但臨床亦可見(jiàn)到。除合并肌炎外，其他重疊情況大部分是先診斷出重疊的結(jié)締組織病，之后才診斷出SSc，因?yàn)镾Sc雖然有些特異性抗體，但臨床目前多數(shù)醫(yī)院可查的僅有Scl-70，其特異性較高，但敏感性較低，而其他特異性抗體多數(shù)需要外送檢測(cè)。當(dāng)ANA陽(yáng)性時(shí)，臨床多數(shù)醫(yī)生會(huì)考慮為其他彌漫性結(jié)締組織病，最常見(jiàn)的是SLE，直到患者出現(xiàn)皮膚厚硬而不能用SLE解釋時(shí)或者出現(xiàn)間質(zhì)性肺病表現(xiàn)，此時(shí)才會(huì)考慮是否是SSc。此外，雷諾現(xiàn)象并非僅是SSc的特異性癥狀。SSc在臨床上并不少見(jiàn)，之所以被列為罕見(jiàn)病，還是因?yàn)镾Sc在臨床診斷是比較困難的。SSc-SRC具有突出的快速進(jìn)展性的特點(diǎn)，短期即進(jìn)展到終末期腎病，這與其他結(jié)締組織病所致腎損害還是不同的。
A1：薛愉教授：SSc可以分成四大類，第一大類局限皮膚型又叫肢端型，受累范圍比較窄，以抗著絲點(diǎn)抗體為代表；第二大類彌漫性皮膚型，皮膚受累較廣，以Scl-70為代表；第三類無(wú)皮膚硬化型，沒(méi)有皮膚表現(xiàn)以內(nèi)臟硬化為主，該類型很特殊，類似于無(wú)肌炎型皮肌炎；第四類是重疊綜合征。重疊綜合征包含兩個(gè)概念，一個(gè)概念是指風(fēng)濕病的經(jīng)典重疊綜合征，即兩種風(fēng)濕病都能正確診斷，另一個(gè)概念是指檢測(cè)發(fā)現(xiàn)PM/Scl抗體陽(yáng)性、Ku抗體或Ro抗體陽(yáng)性等，但尚不足以將其診斷為某一種疾病，若發(fā)現(xiàn)其容易與肌炎相重疊，從肌炎的角度可稱為重疊性肌炎，若患者以皮膚硬化為首發(fā)表現(xiàn)又出現(xiàn)肌炎，同時(shí)具有相關(guān)抗體陽(yáng)性，可以稱之為重疊性硬化癥，這是一種混合型風(fēng)濕病。第四類重疊綜合征的治療反應(yīng)較前三類單純SSc要好，國(guó)外隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，此類患者對(duì)激素、免疫抑制劑更為敏感，預(yù)后也更好，這與其是抗體介導(dǎo)的機(jī)制有一定的相關(guān)性。
Q2：SSc穩(wěn)定期如何治療？
A2：薛愉教授：針對(duì)SSc后期，主要是針對(duì)硬皮病的抗纖維化治療，目前也僅針對(duì)肺的纖維化有相應(yīng)適應(yīng)癥，全身纖維化并沒(méi)有證據(jù)支持。薛教授中心較多使用的是利妥昔單抗（RTX），RTX針對(duì)B細(xì)胞清除對(duì)患者遠(yuǎn)期是有益的，2021年在日本獲批相應(yīng)適應(yīng)癥。針對(duì)SSc-SRC后期的患者，除繼續(xù)使用AECI外，薛教授中心還會(huì)增加內(nèi)皮素受體拮抗劑，有時(shí)候會(huì)合并使用CCB類藥物進(jìn)行擴(kuò)血管抑制內(nèi)皮活化，但具體療效尚缺乏相關(guān)的臨床研究。
Q3：SSc合并血管炎的治療和鑒別診斷是怎樣的？
A3：薛愉教授：這個(gè)問(wèn)題主要還是依靠腎臟病理。SSc出現(xiàn)血管炎的機(jī)制目前尚不清楚，但臨床實(shí)踐中，確實(shí)發(fā)現(xiàn)兩種疾病同時(shí)存在的患者。臨床癥狀發(fā)生機(jī)制可以參考炎癥成分，因?yàn)檠苎椎难装Y反應(yīng)比較厲害，同時(shí)伴有高血沉、高CRP，但SSc活動(dòng)的時(shí)候，血沉和CRP水平相對(duì)升高不那么明顯；此外在器官受累方面，可以從影像學(xué)、器官功能損害情況來(lái)辨別。如果是腎臟受累，可選擇最靠譜的腎穿刺。血管炎更常見(jiàn)肺部受累，肺部會(huì)有血管炎的病變產(chǎn)生，而SSc主要以非特異性間質(zhì)肺炎為主，是以彌漫性纖維化為進(jìn)展，影像學(xué)、病理學(xué)可輔助鑒別。皮膚血管炎還可以通過(guò)皮疹進(jìn)行鑒別。治療上血管炎還是需要使用激素治療，根據(jù)情況可選擇激素沖擊治療等。
A3：謝院生教授：系統(tǒng)性硬化癥和血管炎有時(shí)合并存在，它可能是伴隨關(guān)系，也可能是因果關(guān)系，具體還需要結(jié)合臨床和病理綜合考慮。比如兩種疾病都有相關(guān)抗體，抗體滴度高低與疾病嚴(yán)重程度有一定相關(guān)性，相關(guān)性抗體高滴度可能提示以該病為主；從腎臟病理角度來(lái)看，雖然兩者均有血管的病變，但系統(tǒng)性硬化癥主要是血管壁的增厚、管腔變窄，而血管炎的病變更多的是炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)、血管壁炎癥的改變。如果血管炎改變嚴(yán)重，治療更側(cè)重于用糖皮質(zhì)激素和單克隆抗體控制炎癥；如果是血管壁增厚，尤其是纖維樣增生，可能以系統(tǒng)性硬化癥的血管改變?yōu)橹鳎眉に匾髦亍ＥR床治療要抓住主要矛盾。
Q4：關(guān)于SSc選用AECI的問(wèn)題？
A4：謝院生教授：卡托普利屬于第一代ACEI，發(fā)揮作用較快，半衰期較短，加量減量方便，建議首選，若沒(méi)有該藥，可選用雷米普利和其他普利類藥物，盡快控制住血壓，建議在72小時(shí)之內(nèi)將血壓控制到理想水平。因?yàn)橛财げ∧I危象血管內(nèi)皮水腫期極短，如未及時(shí)控制，會(huì)很快進(jìn)入細(xì)胞和纖維增生的慢性化階段，很難再逆轉(zhuǎn)和恢復(fù)。把高血壓和高腎素控制下來(lái)是硬道理，具體藥物的選擇并不是最主要的。
Q5：SSc應(yīng)用嗎替麥考酚酯（驍悉）減量的問(wèn)題？
A5：趙征教授：SSc治療的研究中，嗎替麥考酚酯規(guī)定的劑量就是＜3 g/d，但是臨床實(shí)踐中，中國(guó)人常規(guī)給予的劑量大概是1.5 g/d，研究未涉及安慰劑對(duì)照研究，僅是對(duì)患者治療前和治療后進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)患者用力肺活量沒(méi)有明顯下降，并且有一定的改善，所以認(rèn)為該藥物是有效的。嗎替麥考酚酯在風(fēng)濕病領(lǐng)域應(yīng)用非常多，通常會(huì)足量應(yīng)用6個(gè)月左右，后面會(huì)維持量使用。對(duì)于SSc患者，常規(guī)使用亦如此，因?yàn)榍?個(gè)月將病情控制穩(wěn)定，后面再進(jìn)展的可能性亦會(huì)明顯降低。環(huán)磷酰胺的使用與嗎替麥考酚酯相同，根據(jù)病人的情況，當(dāng)存在預(yù)后不良的因素或者皮膚快速進(jìn)展的時(shí)候，此RTX會(huì)是首選，后面再使用嗎替麥考酚酯或環(huán)磷酰胺來(lái)序貫維持穩(wěn)定治療，可能會(huì)更合理。
Q6：SSc不同器官的受累會(huì)采用什么不同的治療手段？
A6：趙征教授：SSc受累的器官，第一個(gè)是皮膚，但大部分藥物對(duì)皮膚受累的治療效果不好；第二個(gè)就是肺，臨床主要關(guān)注肺部受累，因?yàn)檫@個(gè)將會(huì)影響到患者預(yù)后。環(huán)磷酰胺對(duì)于有肺部進(jìn)展的起效很快，所以對(duì)于SSc有進(jìn)展性肺間質(zhì)病變的患者，可以給予環(huán)磷酰胺或者RTX或者IL-6抑制劑雅美羅。如果是一個(gè)緩慢進(jìn)展、纖維化期的患者，此時(shí)改善肺功能的可能性不大，只要不進(jìn)展，即可認(rèn)為已經(jīng)是一個(gè)改善，此時(shí)可選擇抗纖維化藥物。SSc累及其他重要臟器的情況目前還沒(méi)有統(tǒng)一治療推薦。
A6：劉燕鷹教授：劉教授對(duì)趙征教授的觀點(diǎn)表示認(rèn)可。她指出嗎替麥考酚酯的初始劑量，有時(shí)候會(huì)用到2 g/d，主要還是參考SLE甚至狼瘡腎炎的初始劑量。在使用的時(shí)候，還需要充分評(píng)估患者感染的風(fēng)險(xiǎn)。SSc患者本身合并肺間質(zhì)纖維化，感染的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增加，需要根據(jù)患者的一般情況進(jìn)行調(diào)整，大多數(shù)初始劑量在1.5~2 g/d之間。SSc的皮膚病變，尚無(wú)有效方法，可以應(yīng)用青霉胺或一些小劑量的激素，單純的皮膚病變，還可以使用甲氨蝶呤類的藥物，合并肺間質(zhì)病變時(shí)候，需要盡量回避甲氨蝶呤。消化道受累治療比較棘手，較多患者會(huì)出現(xiàn)食管硬化，可以加入激素和環(huán)磷酰胺進(jìn)行治療，但仍有一部分患者療效不佳。
Q7：關(guān)于SSc應(yīng)用環(huán)磷酰胺的累積劑量問(wèn)題？
A7：趙征教授：既往對(duì)風(fēng)濕病環(huán)磷酰胺的累積劑量確實(shí)有要求，常規(guī)認(rèn)為是12 g左右，但現(xiàn)在普遍已經(jīng)放寬該劑量，甚至認(rèn)為用到25 g都是可以接受的。因此，環(huán)磷酰胺目前沒(méi)有一個(gè)明確的累積劑量。正常的使用方式通常都很難達(dá)到過(guò)25 g的累積劑量。無(wú)論在SSc還是其他SLE或者血管炎的使用上，對(duì)它的累積劑量已經(jīng)不是特別強(qiáng)調(diào)的了。此外，多個(gè)指南指出可以使用其他藥物替代環(huán)磷酰胺，比如使用嗎替麥考酚酯或者是RTX。因此，環(huán)磷酰胺的累積劑量已經(jīng)不再是主要的觀察指標(biāo)。
Q8：腎活檢的時(shí)機(jī)該如何選擇？
A8：謝院生教授：腎活檢的時(shí)機(jī)問(wèn)題，要結(jié)合患者當(dāng)時(shí)的病癥情況。第一，若患者當(dāng)時(shí)血壓很高，有硬皮病腎危象的表現(xiàn)，特別是有腎乳頭水腫、心衰、或是急性腎衰竭、惡性高血壓的時(shí)候，治療是第一位的。此時(shí)將血壓控制好，有些早期病變是可逆的，不能一味地為了診斷做腎活檢，而錯(cuò)過(guò)了最佳的治療時(shí)機(jī)。第二，在血壓很高的時(shí)候進(jìn)行腎活檢的風(fēng)險(xiǎn)亦很大，包括腎臟出血風(fēng)險(xiǎn)和其他風(fēng)險(xiǎn)。所以，在診斷和治療有矛盾的時(shí)候，治療要擺在首位，但是對(duì)于慢性病變?cè)\斷不清或是治療效果不佳的時(shí)候，如果有腎臟損害或懷疑系統(tǒng)性硬化癥腎損害時(shí)，建議腎活檢。
最后，謝院生教授對(duì)本次論壇進(jìn)行了總結(jié)，謝教授指出：
第一，系統(tǒng)性硬化癥在臨床上并不少見(jiàn)，包括系統(tǒng)性硬化癥腎損害也不罕見(jiàn)，主要是對(duì)系統(tǒng)性硬化癥及其腎損害認(rèn)識(shí)不足。
第二，認(rèn)真地體格檢查，臨床和病理相結(jié)合，可以減少誤診和漏診。謝教授結(jié)合深圳市中醫(yī)院1例系統(tǒng)性硬化癥和硬皮病腎危象病例的確診過(guò)程做了相應(yīng)解讀。該患者是在腎病科、風(fēng)濕科和病理科聯(lián)合會(huì)診下診斷的，主要依據(jù)患者具有雙下肢比較明顯的硬皮病表現(xiàn)，雙上肢和顏面皮膚色素脫失和沉著交替出現(xiàn)，高血壓、快速進(jìn)展性腎衰竭和輕度蛋白尿、視乳頭水腫和視力障礙、肺動(dòng)脈高壓、貧血伴血中可見(jiàn)紅細(xì)胞碎片、血小板減少、腎活檢發(fā)現(xiàn)一處典型的動(dòng)脈洋蔥皮樣改變和腎小球缺血樣改變。
第三，重視疾病的診斷線索，注重疑似患者的排查。當(dāng)見(jiàn)到患者有雷諾現(xiàn)象、手指腫脹，特別是ANA抗體陽(yáng)性，臨床醫(yī)生要考慮該患者是否是系統(tǒng)性硬化癥，如果同時(shí)存在指甲襞微循環(huán)異常或是發(fā)現(xiàn)患者有缺血性血管病變，如手指變白、手指皮膚增厚、特別是指尖潰瘍或是色素改變等，更應(yīng)該高度懷疑系統(tǒng)性硬化癥。再追加相關(guān)自身抗體的檢測(cè)，主要包括三種標(biāo)志性抗體：Scl-70抗體、ACA抗體和抗RNA聚合酶Ⅲ抗體陽(yáng)性，這將更加提示是系統(tǒng)性硬化癥。抗體陽(yáng)性有助于本病的診斷，但抗體陰性不能排除本病。
第四，系統(tǒng)性硬化癥是全身性疾病，不單是皮膚病變，還可能累及肺、心臟、腎等。肺部受累主要是間質(zhì)性肺炎和肺間質(zhì)纖維化以及肺動(dòng)脈高壓；心臟受累主要是心肌的纖維化和心肌炎；腎臟受累主要是腎內(nèi)動(dòng)脈病變和腎臟缺血性改變，如果出現(xiàn)典型的血栓性微血管病樣改變，多表現(xiàn)為急性腎損傷。硬皮病腎危象的典型改變是腎內(nèi)動(dòng)脈閉塞和管壁洋蔥皮樣改變以及快速進(jìn)展性腎衰竭。由于系統(tǒng)性硬化癥具有多系統(tǒng)改變特質(zhì)，臨床診治時(shí)要注意和風(fēng)濕免疫科等相關(guān)學(xué)科專家聯(lián)合會(huì)診，以期早日明確診斷。
第五，系統(tǒng)性硬化癥治療方面：對(duì)于高血壓或腎衰的病人，如果血肌酐＞265 μmol/L時(shí)，通常不敢使用ACEI，但是惡性高血壓患者，特別是硬皮病腎危象伴有內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、管腔狹窄的患者，其使用AECI的效果非常好，因?yàn)榇藭r(shí)多有腎素高分泌的情況。對(duì)于系統(tǒng)性硬化癥血壓高的患者可以從小劑量使用卡托普利等ACEI并同時(shí)觀察患者血壓、血鉀及血肌酐的變化，若指標(biāo)好轉(zhuǎn)，可以加大劑量繼續(xù)使用。慢性腎衰竭合并高血壓使用AECI要慎重，以防高血鉀。
第六，注意事項(xiàng)：系統(tǒng)性硬化癥和硬皮病腎危象治療過(guò)程中，慎用三類藥物，第一類，凡是能夠引起血管收縮、能引起血栓形成的藥物都需慎重，包括鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，如環(huán)孢素、他克莫司等；第二類，利尿藥，利尿藥會(huì)引起血液濃縮，會(huì)加重病情；第三類，糖皮質(zhì)激素，系統(tǒng)性硬化癥及其血管病變的本質(zhì)是炎癥和纖維性，如果在炎癥早期，激素治療應(yīng)該是有效的；如果到了纖維化階段，激素要慎重使用。總之治療的過(guò)程中，要始終把病人的生命放在第一位。由于系統(tǒng)性硬化癥所致的器官損害，如硬皮病腎危象預(yù)后不好，要注意與患者進(jìn)行充分地病情溝通。
總結(jié)過(guò)后，謝教授對(duì)所有與會(huì)的講者、點(diǎn)評(píng)討論嘉賓、聽(tīng)眾及工作人員表示誠(chéng)摯的感謝，感謝講者及點(diǎn)評(píng)嘉賓的無(wú)私分享，感謝工作人員的辛苦付出。
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